Durant el regnat de l'Emperador Federic II, (1215-1251) Els Estats Pontificis van tornar a passar per un moment difícil. Frederic, a més d'emperador del Sacre Imperi també era amo del regne de les Dues Sicílies i va incorporar al seu imperi la Llombardia i la Toscana després d'haver derrotat a la la Lliga Llombarda el 1239, Frederic es va proposar annexionar-se el patrimoni de Sant Pere per dominar tota Itàlia. Va marxar sobre Roma, d'on va haver de fugir el Papa Gregori IX i va poder passejar-se desafiant per tota Itàlia, nomenant al seu fill Enzio governador del territori peninsular i ell mateix es va erigir com a senyor dels Estats Pontificis. El 1253, dos anys després de la mort de l'emperador, el Papa Innocenci IV va poder tornar a Roma des del seu exili francès i va reprendre el govern de la ciutat i la resta de dominis eclesiàstics.
Els Estats Pontificis no van poder sobreposar-se als fets que es van produir a la convulsa Itàlia de mitjans del segle XIV, ja que l'establiment de la seu papal a la ciutat d'Avinyó va permetre que els nobles italians actuessin segons els seus interessos, prescindint de l'autoritat papal. Son molts els exemples: Giovanni di Vico es va proclamar senyor de Viterbo; El ducat d'Spoleto es mantenia en la insubmissió, la marca d'Ancona era independent de fet, es van privatitzar les ciutats de Fermo i Camerino, els Malatesta es mantenien en rivalitat oberta, Francesco degli Ordelaffi, s'havia fet amb gran part de la Romanya, etc. Això sense comptar amb la desvinculació de l'Església dels feus tradicionals de Sicília, que va passar a mans de la Corona d'Aragó, o el regne de Nàpols, sota autoritat dels Anjou.
Era urgent actuar i aprofitant l'estada a Avinyó del castellà Gil de Albornoz, arquebisbe de Toledo i experimentat militar, que havia lluitat amb les hosts d'Alfons XI de Castella a la Batalla del Salado i en el setge d'Algesires. Climent VI el va ordenar cardenal i li va encomanar la missió de reclutar un exèrcit. Dos anys més tard (1353) sota el pontificat d'Innocenci VI, va anar als Estats Pontificis amb una butlla que li atorgava plens poders.
Gil de Albornoz va recuperar militarment els territoris que havien estat usurpats i va doblegar els insubordinats i altius nobles italians. Els Estats Pontificis es van tornar a agrupar al voltant de l'obediència al Papa.
Albornoz també va redactar i posar a la pràctica el primer marc jurídic específic dels Estats Pontificis, les Constitutiones Aegidianae, que seguirien en funcionament fins als Pactes del Laterà el (1929).
